El linfoma difuso de células B grandes ( DLBCL ) es un cáncer de células B , un tipo de linfocito que se encarga de producir anticuerpos . Es la forma más común de linfoma no Hodgkin entre los adultos, [1] con una incidencia anual de 7 a 8 casos por 100.000 personas por año en los EE. UU. y el Reino Unido. [2] [3] Este cáncer ocurre principalmente en personas mayores, con una edad promedio de diagnóstico de ~70 años, [3] aunque puede ocurrir en adultos jóvenes y, en casos raros, en niños. [4] El DLBCL puede surgir prácticamente en cualquier parte del cuerpo y, dependiendo de diversos factores, suele ser una enfermedad maligna muy agresiva. [5] El primer signo de esta enfermedad suele ser la observación de una masa o infiltración de tejido que crece rápidamente y que a veces se asocia con síntomas sistémicos B , por ejemplo, fiebre , pérdida de peso y sudores nocturnos . [6]
Las causas del linfoma difuso de células B grandes no se comprenden bien. Por lo general, el DLBCL surge de células B normales, pero también puede representar una transformación maligna de otros tipos de linfoma (particularmente linfomas de la zona marginal [7] ) o, en casos raros denominados transformación de Richter , leucemia linfocítica crónica . [8] Una inmunodeficiencia subyacente es un factor de riesgo importante para el desarrollo de la enfermedad. [9] Infecciones por el virus de Epstein-Barr (VEB), [10] [11] Herpesvirus asociado al sarcoma de Kaposi , [12] [13] virus de la inmunodeficiencia humana (es decir, VIH), [12] y la bacteria Helicobacter pylori [7 ] también se asocian con el desarrollo de ciertos subtipos de linfoma difuso de células B grandes. Sin embargo, la mayoría de los casos de esta enfermedad están asociados con la adquisición gradual e inexplicable de un número creciente de mutaciones genéticas y cambios en la expresión genética que ocurren en ciertos tipos de células B y promueven progresivamente el comportamiento maligno de ellas. [14]
El diagnóstico de DLBCL se realiza extirpando una porción del tumor mediante una biopsia y luego examinando este tejido con un microscopio. Por lo general, un hematopatólogo hace este diagnóstico. [15] Se han identificado numerosos subtipos de DLBCL que difieren en sus presentaciones clínicas, hallazgos de biopsia, características agresivas, pronósticos y tratamientos recomendados. [16] Sin embargo, el tratamiento habitual para la mayoría de los subtipos de DLBCL es la quimioterapia combinada con un fármaco de anticuerpo monoclonal que se dirige a las células B cancerosas de la enfermedad , generalmente rituximab . [17] A través de estos tratamientos, más de la mitad de todos los pacientes con LDCBG pueden curarse; [18] la tasa de curación general para los adultos mayores es menor que esto, pero su tasa de supervivencia a cinco años ha sido de alrededor del 58%. [19]
El linfoma difuso de células B grandes abarca un conjunto biológica y clínicamente diverso de subtipos de enfermedades, [20] muchos de los cuales son difíciles de separar entre sí según criterios bien definidos y ampliamente aceptados. El sistema de clasificación de la Organización Mundial de la Salud de 2008 definió más de una docena de subtipos, [21] cada uno de los cuales se identificó en función de la ubicación del tumor, la presencia de otros tipos de células, como células T en el tumor, y si el paciente tenía ciertas otras enfermedades relacionadas con DLBCL. Con base en investigaciones adicionales, la Organización Mundial de la Salud, 2016, reclasificó el DLBCL en su subtipo más común, el linfoma difuso de células B grandes, no especificado de otra manera (DLBCL, NOS). DLBCL, NOS representa del 80 al 85% de todos los DLBCL. [22] Los casos restantes de DLBCL consisten en subtipos relativamente raros que se distinguen por su morfología (es decir, apariencia microscópica), inmunofenotipo (es decir, expresión de ciertas proteínas marcadoras), hallazgos clínicos y/o asociación con ciertos virus patógenos . [12] Algunos casos de DLBCL, NOS, aunque no están incluidos en la clasificación de la Organización Mundial de la Salud de 2016, están claramente asociados y son causados por una infección crónica por la bacteria Helicobacter pylori . [23]
Los casos de DLBCL que no se ajustan a la presentación clínica distintiva, la morfología del tejido, el fenotipo de las células neoplásicas y/o los criterios asociados a patógenos de otros subtipos de DLBCL se denominan linfoma difuso de células B grandes, sin otra especificación: DLBCL, NOS, aunque representan 80– El 85% de todos los casos de DLBCL, es un diagnóstico de exclusión . En general, DLBCL, NOS es una enfermedad agresiva con una tasa de supervivencia general a largo plazo en pacientes tratados con regímenes de quimioterapia estándar de ~65%. Sin embargo, esta enfermedad tiene muchas variantes que se diferencian no sólo en los parámetros recién citados sino también en su agresividad y capacidad de respuesta al tratamiento. [24]
Alrededor del 70% de los casos de DLBCL, NOS se presentan principalmente con enfermedad de los ganglios linfáticos. En estos casos, el síntoma de presentación más típico en el momento del diagnóstico es una masa que crece rápidamente y se ubica en una parte del cuerpo con múltiples ganglios linfáticos, como la ingle, las axilas o el cuello. En el ~30% restante de los demás casos, la enfermedad comienza como un linfoma extraganglionar, más comúnmente en el estómago [12] o, con menos frecuencia, en otros sitios como los testículos, las mamas, el útero, los ovarios, los riñones y las glándulas suprarrenales. , glándula tiroides o hueso. [25] Los signos y síntomas de presentación en estos casos reflejan la presencia de un tumor o infiltrado en rápida expansión que produce síntomas específicos del órgano afectado, como aumento de tamaño, dolor y/o disfunción. [25] Las personas con enfermedad ganglionar o extraganglionar también presentan: síntomas B sistémicos como pérdida de peso, sudores nocturnos, fiebre y/o fatiga en ~33% de los casos; elevaciones inexplicables en los niveles sanguíneos de ácido láctico deshidrogenasa y microglobulina beta-2 en muchos casos; células malignas que se infiltran en la médula ósea en 10 a 20% de los casos; y/o enfermedad localizada en estadio I o II en hasta el 50% de los casos y enfermedad diseminada en estadio III o IV en los casos restantes. [12] La afectación de la médula ósea puede deberse a DLBCL, células NOS o células de linfoma de bajo grado; sólo los infiltrados de células DLBCL y NOS indican un peor pronóstico. [22] Con poca frecuencia, el DLBCL puede surgir como una transformación del linfoma de la zona marginal (MZL) en personas a las que se les ha diagnosticado este cáncer indolente 4 a 5 años (mediana de tiempos) antes. [26]
El Índice de Pronóstico Internacional y, más recientemente, la variante ajustada por edad del Índice utilizan la edad >60 años, niveles elevados de lactato deshidrogenasa sérica , bajo estado funcional y afectación de más de un sitio extraganglionar como factores que contribuyen a un mal pronóstico en pacientes con DLBCL, NOS . [22] Además, la enfermedad que inicialmente afecta a los testículos, la mama o el útero tiene una tasa relativamente alta de diseminación al sistema nervioso central, mientras que la enfermedad que inicialmente afecta a los riñones, las glándulas suprarrenales , los ovarios o la médula ósea tiene una alta tasa de propagación. a otros órganos, incluido el sistema nervioso central. Todos estos casos, así como los casos que afectan inicialmente al sistema nervioso central, tienen un pronóstico relativamente malo o muy malo. Los casos que inicialmente afectan al estómago, la tiroides o un solo sitio óseo tienen un pronóstico relativamente bueno. [25]
La mayoría de los casos de DLBCL, NOS parecen ser el resultado, al menos en parte, del desarrollo gradual de cambios genéticos como mutaciones , expresiones alteradas , amplificaciones (es decir, aumentos en el número de copias de genes específicos) y translocaciones de sitios normales a otros. sitios cromosómicos. Estos cambios a menudo resultan en ganancias o pérdidas en la producción o función del producto de estos genes y, por lo tanto, en la actividad de las vías de señalización celular que regulan la maduración , proliferación , supervivencia, propagación, evasión del sistema inmunológico y otros comportamientos malignos del sistema inmunológico. células en las que se producen. Si bien se ha informado que decenas de genes están alterados en DLBCL, NOS, es posible que muchos de ellos no contribuyan a DLBCL, NOS. Los cambios en los siguientes genes ocurren con frecuencia y se sospecha que contribuyen al desarrollo y/o progresión de esta enfermedad. [14]
Como consecuencia de estos cambios genéticos y posiblemente de otros cambios que aún no se han identificado, las células neoplásicas en DLBCL, NOS exhiben NF-κB, PI3K/AKT/mTOR , JAK-STAT 0, MAPK/ERK , células B patológicamente hiperactivas. receptor , receptor tipo peaje y vías de señalización NF-κB y, por lo tanto, comportamientos promalignos incontrolados. [27]
Los exámenes microscópicos de los tejidos afectados revelan células neoplásicas grandes que normalmente se clasifican como células B según su expresión de proteínas marcadoras de células B (p. ej. , CD20 , CD19 , CD22 , CD79 , PAX5, BOB1 , OCT2 , una inmunoglobulina [normalmente IgM , pero ocasionalmente IgG o IgA )], [12] CD30 y en ~20 a 25% de los casos PD-L1 o PD-L2 (PD-L1 y PD-L2 son proteínas transmembrana que normalmente funcionan para suprimir el ataque del sistema inmunológico). [22] Estas células se organizan en un patrón difuso, borran la arquitectura de los tejidos y se parecen a las células centroblastos (80% de los casos), células inmunoblastos (8-10% de los casos) o células anaplásicas (9% de los casos; células anaplásicas). tienen núcleos extraños y otras características que pueden imitar las células de Reed-Sternberg de la enfermedad de Hodgkin o las células neoplásicas del linfoma anaplásico de células grandes ). En raras ocasiones, estas células neoplásicas se caracterizan por tener núcleos en forma de anillo de sello o de huso, gránulos citoplasmáticos prominentes , múltiples proyecciones de microvellosidades o, cuando se observan mediante microscopía electrónica , uniones estrechas con otras células . [12] Estos infiltrados de tejido neoplásico a menudo van acompañados de pequeños linfocitos e histiocitos de células T no malignos que tienen una morfología reactiva. [22]
La Organización Mundial de la Salud, 2016, exige que las células neoplásicas en DLBCL, NOS se definan con más detalle en función de si se derivan de células B del centro germinal (es decir, GBC) o de células B activadas (es decir, ABC) según se identifican mediante perfiles de expresión génica. (GEP) o son GBC o no GBC según lo identificado mediante análisis inmunohistoquímicos (IHC). Según lo identificado por GEP, que mide todos los ARN mensajeros celulares , GBC y ABC representan alrededor del 50 y ~35 % de los casos de DLBCL y NOS, respectivamente, siendo ~15 % de los casos inclasificables. [30] Los análisis IHC miden la expresión celular de proteínas específicas utilizando un panel de anticuerpos fluorescentes que se unen y, por lo tanto, tiñen un conjunto de proteínas clave. Por ejemplo, un panel disponible comercialmente utiliza tres anticuerpos para detectar las proteínas CD10, BCL6 y MUM1; GBC expresa mientras que ABC y las células no identificadas no expresan estas proteínas; en consecuencia, este y otros paneles de IHC clasifican a ABC y tipos de células neoplásicas indeterminadas juntos como no GBC. [27] Las personas con las variantes ABC, inclasificable y no GBC tienen pronósticos significativamente peores que las personas con la variante GBC: [24] Se ha informado que las tasas respectivas de supervivencia general y libre de progresión a 5 años son de 73 a 80 % para GBC. variantes y 31-56% para variantes ABC. Sin embargo, clínicamente, la mayoría de los casos de DLBCL y NOS se analizan mediante IHC y, por lo tanto, se clasifican como variantes GBC o no GBC, teniendo las variantes no GBC tasas de supervivencia general y sin progresión similares a las de las variantes ABC. [22]
Los marcadores genéticos y proteicos en las células neoplásicas de DLBCL, NOS que tienen importancia clínica incluyen CD5 , MYC , BCL2 , BCL6, [12] CD20, CD19, CD22, CD30, PD-L1 y PD-L2. [24] El 5-10% de los casos de DLBCL, NOS en los que las células neoplásicas expresan CD5 tienen un pronóstico muy malo que no mejora ni siquiera con regímenes de tratamiento agresivos. Casos en los que el análisis de hibridación fluorescente in situ muestra que las células neoplásicas en esta enfermedad tienen translocaciones en los genes MYC y BCL2 o en los genes MYC y BCL6 (denominados linfomas de doble impacto) o en los tres genes (denominados linfomas de triple impacto) [22 ] están asociados con una enfermedad avanzada que se propaga al sistema nervioso central . [31] Estos linfomas, denominados linfoma de células B de alto grado con reordenamientos MYC, BL2 y/o BL6 o, más simplemente, DH/THL, se consideran DLBCL, NOS en el límite. [22] Representan del 6 al 14 % de todos los DLBCL y NOS y han tenido tasas de supervivencia a largo plazo de solo el 20 al 25 %. [25] Otra variante del linfoma de células B que también se considera un DLBCL límite, el NOS, se denomina linfoma de células B de alto grado, no especificado de otra manera (HGBCL, NOS). [22] Estos dos linfomas de células B limítrofes agresivos se agruparon previamente como "linfoma de células B, inclasificable con características intermedias entre DLBCL y linfoma de Burkitt" (es decir, BCLU), pero fueron separados en DH/THL y HGBC, NOS por el World Organización de la Salud, 2016. [16] Las células neoplásicas en una variante relacionada, el linfoma de doble expresión (es decir, DEL), expresan los productos de los genes MYC y BCL2 , es decir, las proteínas c-Myc y bcl-2, respectivamente, pero no tienen translocaciones. en cualquiera de sus genes. DEL, que representa aproximadamente un tercio de todos los casos de DLBCL, NOS, tiene un peor pronóstico que el DLBCL, NOS estándar, pero no tan malo como los casos de DH/THL. [22] [30] Los casos en los que las células neoplásicas tienen alteraciones en el gen MYC o su expresión sin cambios en BLC2 o BLC6 también tienen un mal pronóstico, [22] particularmente en los casos en los que el gen MYC se transloca (es decir, se reorganiza) con uno de los loci del gen de la inmunoglobulina. Los DLBCL que comienzan en los testículos son una variante de DLBCL, NOS que algunos autores sugieren que debería clasificarse como un subtipo distinto de DLBCL. [12] Esta variante, denominada linfoma testicular primario difuso de células B grandes (PT-DLBCL), es un DLBCL, NOS que en >75% de los casos involucra células B activadas, es decir, ABC. [32] Estas células, que típicamente tienen una morfología similar a centroblasto , infiltran uno o, en ~6% de los casos, ambos testículos . PT-DLBCL es una enfermedad agresiva que a menudo se propaga al sistema nervioso central [32] y tiene una mediana de supervivencia general y supervivencia libre de progresión de 96 y 49 meses, respectivamente. [12]
Las células neoplásicas en casi todos los casos de DLBCL, NOS expresan CD20. Los agentes de anticuerpos anti-CD20 disponibles comercialmente, como rituximab u Obinutuzumab (que a veces se usa en lugar de rituximab), matan las células que expresan altos niveles de CD20 uniéndose a esta proteína de la superficie celular y, por lo tanto, dirigiéndolas al ataque del sistema inmunológico adaptativo del huésped. . La adición de uno de estos agentes de inmunoterapia a los protocolos de quimioterapia ha mejorado enormemente el pronóstico de la mayoría de las variantes de DLBCL, NOS. [22] La expresión de células neoplásicas de CD30, que se encuentra en 10 a 15% de los casos de DLBCL, NOS, es un indicador de pronóstico favorable. Como se indica en la siguiente sección de Tratamientos y pronósticos, expresión de las proteínas CD20 y CD30 así como de las proteínas CD19, CD20 CD22, CD30, CD79A, CD79B y D-L1, expresión de los genes MYC , BCL2 , MYD88nd y CREBBP . y la expresión de las vías de señalización PI3K/AKT/mTOR, JAK-STAT, receptor de células B, receptor tipo peaje y NF-κB se están estudiando como posibles dianas terapéuticas para el tratamiento individualizado de GBC y ABC/no GBC. DLBCL, casos NOS. [14] [22]
La terapia de primera línea para pacientes con la variante GBC de DLBCL, NOS es R-CHOP . R-CHOP consta de rituximab, tres fármacos de quimioterapia ( ciclofosfamida , doxorrubicina y vincristina ) y un glucocorticoide ( prednisona o prednisolona ). [30] El régimen logra curación, recaída después de la remisión, [22] y tasas de falta de respuesta de 60 a 70 %, 30 a 40 % y <10 %, respectivamente, en casos de variantes de GBC. [33] Las recaídas generalmente ocurren dentro de los primeros 3 años del diagnóstico y pocos casos lo hacen después de 5 años. Los pacientes que son refractarios, recaen dentro de 1 año del diagnóstico antes de comenzar, recaen dentro de los 6 meses después de completarlo o progresan dentro de los 2 años posteriores al inicio de R-CHOP tienen peores pronósticos. [31] R-CHOP es menos eficaz y no se recomienda para pacientes que tienen reordenamientos MYC, BL2 y/o BL6 independientemente de su tipo GBC, ABC o no GBC. Una recomendación para tratar estos casos de DH/THL es el régimen DA-R-EPOCH (rituximab, etopósido , prednisolona, oncovina, ciclofosfamida e hidroxidaunorrubicina con dosis ajustada ). SR-EPOCH logra tasas de supervivencia a 2 años de 40 a 67 % en comparación con una tasa de supervivencia de ~25 % para R-CHOP en estos casos. [30] DA-R-EPOCH también se ha recomendado para pacientes con linfoma de doble expresión [30] aunque algunos expertos recomiendan tratar esta variante más como un DLCBL típico, NOS. [27] La terapia de primera línea para pacientes con variantes ABC, indeterminadas o no GBC ha sido el régimen DA-R-EPOCH. Los pacientes con estas variantes (incluidos aquellos con linfoma de doble expresión) han tenido una tasa de curación de ~40 % cuando se les trata. [30] Un ensayo clínico aleatorizado realizado en Francia informó que un régimen de quimioterapia R-ACVBP (rituximab, adriamicina , ciclofosfamida, vindesina , bleomicina y citarabina seguido de una terapia de consolidación secuencial con metotrexato sistémico , ifosfamida y etopósido , y luego citarabina) logró Tasas de respuesta significativamente mejores que R-CHOP en casos de linfoma variante ABC/NGC. [27] En el DLBCL, variantes de NOS que tienden a propagarse o al sistema nervioso central, se ha recomendado agregar metotrexato a los regímenes que no lo contienen para su uso como profilaxis para reducir la incidencia de esta complicación. [31]No está claro el papel del autotrasplante de células madre como complemento a la terapia de primera línea en el tratamiento del DLBCL, NOS, incluidos los casos con mal pronóstico. [14]
Un ensayo de investigación clínica de fase I encontró que la adición de lenalidomida al régimen R-CHOP produce una tasa de respuesta completa de ~80 % en variantes GBC y no GBC DLBCL, NOS. [14] Se están llevando a cabo dos ensayos de investigación clínica de fase III para confirmar estos resultados y determinar si el régimen R-CHOP + lenalidomida es superior a R-CHOP en el tratamiento inicial de variantes GBC y/o no GBC. [14]
Los pacientes con DLBCL, NOS que recaen o progresan después de la terapia de primera línea han sido tratados con "regímenes de rescate" que consisten en dosis altas (también denominadas de alta intensidad) de medicamentos acondicionadores de quimioterapia seguidos de un autotrasplante de células madre . Este régimen ha logrado tasas de supervivencia libre de progresión a 3 años de 21 a 37%. [14] La recaída después de este tratamiento conlleva un pronóstico muy precario con una mediana de supervivencia general de ~10 meses. [31] Los pacientes que fracasaron o debido a problemas de salud no son elegibles para un autotrasplante de células madre han sido tratados con regímenes de acondicionamiento de quimioterapia de dosis baja (es decir, de baja intensidad) seguidos de un alotrasplante de células madre . Este régimen ha logrado tasas de supervivencia general y libre de progresión a 3 años del 41% y 52%, respectivamente. [33] Se están realizando más estudios para determinar los mejores regímenes de tratamiento para estos casos. [14] [33] Los pacientes refractarios al tratamiento de primera línea o que recaen dentro de los 12 meses posteriores a recibir el tratamiento de rescate (incluido el trasplante de médula ósea) para la enfermedad recurrente han tenido pronósticos precarios con tasas de supervivencia general medianas de 3,3 y 6,3 meses, respectivamente. [14] El pronóstico de estos pacientes parece mejorar mediante el uso de la terapia CAR-T.
La inmunoterapia celular adoptiva de células T con receptor de antígeno quimérico (es decir, CAR-T) ha surgido como un avance reciente en el tratamiento de DLBCL refractario y recidivante, NOS ( tisagenlecleucel , axicabtagene ciloleucel , lisocabtagene maraleucel ). Las células T receptoras de antígenos quiméricos están diseñadas genéticamente para expresar: 1) un receptor de células T artificial que consta de dominios bisagra adjuntos y de reconocimiento de antígenos expresados en sus membranas superficiales ; 2) un dominio que abarca la membrana superficial; 3) un dominio intracelular que, cuando el dominio de reconocimiento de antígeno se une a su antígeno objetivo, activa vías de señalización que hacen que la célula T ataque y mate a las células que portan el antígeno reconocido en sus membranas superficiales; y 4) , en estrategias CAR-T de segunda generación ideadas más recientemente, una molécula coestimulante intracelular asociada (por ejemplo, CD28 o 4-1BB ) que aumenta la activación de las vías de señalización de destrucción celular. La terapia CAR-T, en lo que respecta a DLBCL, NOS, mata las células B neoplásicas de un paciente aislando las células T de este paciente ; diseñar genéticamente estas células para que expresen un receptor de células T artificial diseñado para unirse a un antígeno expresado en la superficie de sus células B neoplásicas; e infundir estas células nuevamente en el paciente donante. El antígeno objetivo suele ser CD19 , una proteína de membrana de superficie expresada en prácticamente todas las células B, incluidas las células neoplásicas en DLBCL, NOS. [31] Sin embargo, el diseño de los CAR [34] , así como los antígenos elegidos como objetivos [31], se modifican constantemente para mejorar la eficacia de esta estrategia terapéutica.
La terapia CAR-T para DLBCL, NOS se ha utilizado en pacientes que son refractarios y/o han progresado con los regímenes de tratamiento de primera línea y de rescate (incluido el autotrasplante de células madre). Los pacientes son tratados primero con un régimen de quimioterapia acondicionadora, generalmente ciclofosfamida y fludarabina , y luego se les infunden sus propias células T que han sido diseñadas para atacar a las células portadoras de CD19 o, raramente, a las células portadoras de CD20 . Un metanálisis de 17 estudios que utilizaron este o enfoques muy similares para tratar el DLBCL, NOS, encontró que los tratamientos dieron tasas de respuestas completas y parciales del 61% y el 43%, respectivamente. Si bien estos estudios no tenían grupos de control y eran demasiado recientes para realizar estimaciones significativas de la duración de las remisiones, las tasas de remisión fueron más altas de lo esperado utilizando otros enfoques de tratamiento. Las complicaciones terapéuticas significativas y potencialmente letales de esta terapia incluyeron el desarrollo del síndrome de liberación de citocinas (21% de los casos), neurotoxicidad, es decir, el síndrome de encefalopatía relacionada con células CAR-T (9% de los casos), [35] y linfohistiocitosis/linfohistiocitosis hemofagocítica. Síndrome de activación de macrófagos (es decir, una forma de linfohistiocitosis hemofagocítica ). [36] Estudios individuales dentro y fuera de este metanálisis han informado remisiones que duran más de 2 años, pero también síndrome de liberación de citoquinas letales y respuestas de neurotoxicidad a esta terapia. [33] Como consecuencia de estos estudios, el Comité de Terapias Avanzadas y el Comité de Medicamentos de Uso Humano de la Agencia Europea de Medicamentos recomiendan conceder autorización de comercialización para tisagenlecleucel (es decir, células T receptoras de antígeno quimérico dirigidas contra CD19) en pacientes adultos con DLBCL, NOS que han recaído después o son refractarios a dos o más líneas de terapia sistémica. [37] El Comité de Medicamentos Huérfanos de la Agencia Europea de Medicamentos recomienda que tisagenlecleucel mantenga su designación de medicamento huérfano . [37] La Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) también aprobó el uso de este medicamento para el DLBCL recidivante o refractario del subtipo de linfoma de células B grandes en pacientes que han fracasado después de dos o más líneas de terapia sistémica. [38] Se han desarrollado anticuerpos monoclonales dirigidos contra CD19, CD22, CD30 y PD-L1 para su uso como agentes inmunoterapéuticos en otras neoplasias malignas hematológicas y se están probando o se planea probar para determinar su utilidad en DLBCL, NOS. [22]En agosto de 2020, la FDA aprobó el CD19 citolítico humanizado modificado con Fc dirigido al anticuerpo monoclonal tafasitamab en combinación con lenalidomida como tratamiento para pacientes adultos con LDCBG en recaída o refractario. [39] En abril de 2021, la FDA aprobó el conjugado anticuerpo-fármaco loncastuximab tesirina dirigido a CD19 como tratamiento para pacientes adultos con DLBCL en recaída o refractario después de terapia sistémica. [40]
Glofitamab (Columvi) es un anticuerpo monoclonal biespecífico que fue aprobado para uso médico en Canadá en marzo de 2023. [41]
La expresión de CD30 en células neoplásicas en DLBCL, NOS es un indicador de pronóstico favorable; En estos casos, brentuximab vedotin puede ser una adición útil a los protocolos de tratamiento de quimioterapia . Este agente es un anticuerpo dirigido a CD30 que administra una toxina, monometil auristatina E , a las células que expresan CD30, tiene eficacia terapéutica contra otros linfomas que expresan CD30 y puede resultar útil en el tratamiento del 10 al 15 % de los casos de DLBCL y NOS que expresan esta proteína. Las células neoplásicas en la variante GBC de DLBCL, NOS a menudo tienen mutaciones en los genes EZH2, BCL2 y CREBBP y vías de señalización hiperactivas PI3K/AKT/mTOR y JAK-STAT, mientras que las células neoplásicas en la variante ABC a menudo tienen mutaciones en MYD88, CD79A. y genes CD79B ( polatuzumab vedotina ) y vías de señalización del receptor de células B hiperactivas , del receptor tipo peaje y de NF-κB . [22] Estas diferentes mutaciones genéticas y vías de señalización desreguladas también se están estudiando como posibles objetivos terapéuticos para el tratamiento individualizado de casos de GBC y ABC/no GBC. [14] CUDC-907 , un inhibidor de PI3K y de histonas desacetilasas , se está evaluando en dos ensayos clínicos separados [42] [43] para el tratamiento de DLBCL refractario y/o recidivante, NOS, incluidos casos con alteraciones en el gen MYC . [44] GSK525762 , un inhibidor de la familia de proteínas BET , suprime la expresión del gen MYC y se encuentra en un ensayo clínico de fase I [45] para el tratamiento del linfoma de células B de alto grado con MYC, BL2 y/o Reordenamientos de BL6 (es decir, DH/THL). RO6870810, otro inhibidor de BET, en combinación con Venetoclax , un inhibidor de la proteína Bcl-2, también se encuentra en un ensayo clínico de fase I [46] para el tratamiento de DH/THL. [44] La inhibición farmacológica de BCL-2 es eficaz en la mayoría de los linfomas de células B, pero a menudo conduce a una resistencia adquirida debido a la expresión de otras proteínas antiapoptóticas importantes de la familia BCL-2, como BCL-XL y MCL-1 . [47] La terapia combinada con inhibidor de MCL-1 (S63845) o inhibidor de BCL-XL (A-1331852) además de Venetoclax puede ser una solución para superar este problema. [48]
Los subtipos de DLBCL se han clasificado en grupos según su morfología o inmunofenotipo distintivo , problemas clínicos distintivos y etiología distintiva impulsada por el virus. El pronóstico y el tratamiento de estos subtipos varía según su gravedad. La mayoría de los subtipos son enfermedades agresivas y, en consecuencia, se tratan de manera similar al DLBCL, NOS. Se pueden encontrar más detalles sobre estos subtipos, incluidos sus tratamientos, en los enlaces de sus respectivos artículos principales. [ cita necesaria ]
El linfoma de células B grandes rico en células T/histiocitos (THRLBCL) es un DLBCL en el que se desarrollan tumores que contienen pequeñas cantidades de células B neoplásicas, generalmente grandes , incrustadas en un fondo de células T reactivas e histiocitos en el hígado, el bazo y los huesos. médula y/o, raramente, otros sitios. Los pacientes suelen presentar enfermedad avanzada; sus tasas de supervivencia general a 3 años en diferentes estudios oscilan entre el 46% y el 72%. [12]
El linfoma de células B grandes ALK+ (ALK+ LBCL) es un DLBCL en el que los linfocitos neoplásicos que expresan la proteína receptora de tirosina quinasa ALK se infiltran en los ganglios linfáticos y en sitios extranodales, por ejemplo, el mediastino , los huesos, la médula ósea , la nasofaringe, la lengua, el estómago y el hígado. , bazo y piel. Alrededor del 60% de estos individuos presentan enfermedad avanzada. ALK+ LBCL tiene una tasa de supervivencia general a 5 años de ~34 %. [12]
El linfoma plasmablástico (PBL) es un DLBCL en el que células inmunoblásticas o plasmablásticas neoplásicas incrustadas en un fondo de otros tipos de células se infiltran en la cavidad oral/nasal o, con mucha menos frecuencia, en el tracto gastrointestinal. [12] Alrededor del 70% de las personas con PBL están infectadas con EBV [49] y/o (particularmente aquellos con enfermedad de la cavidad oral/nasal) el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). [12] El PBL es una enfermedad agresiva con una mediana de supervivencia de ~15 meses. [12]
El linfoma intravascular de células B grandes (IVLBCL) es un DLBCL en el que células B neoplásicas de tamaño mediano a grande se infiltran en vasos sanguíneos y sinusoides de tamaño pequeño a mediano en el hígado, el bazo y/o la médula ósea. IVLBCL puede estar asociado con el síndrome hemofágico (es decir, secreción excesiva de citoquinas e inflamación sistémica). Los pacientes con este último síndrome tienen tiempos de supervivencia muy cortos. [12] El mal pronóstico de esta enfermedad ha mejorado significativamente con rituximab o fármacos de inmunoquimioterapia similares, pero proporciones significativas de estos casos que responden recaen, a menudo con afectación del sistema nervioso central. [50]
El linfoma de células B grandes con reordenamiento de IRF4 (LBCL con reordenamiento de IRF4) es un DLBCL en el que los infiltrados tisulares que contienen células B neoplásicas de tamaño intermedio o grande expresan fuertemente una translocación cromosómica que involucra al gen IRF4 en el brazo corto del cromosoma 6. Las células forman infiltrados foliculares , foliculares y difusos, o completamente difusos [12] en el anillo amigdalino de Waldeyer u otras regiones de la cabeza y el cuello. La enfermedad, que representa aproximadamente el 0,05% de todos los DLBCL, se presenta principalmente en niños y adultos jóvenes y suele tener un buen pronóstico. [24] Los casos con un patrón folicular de infiltrados de tejido a menudo tienen una enfermedad indolente y un pronóstico excelente después de la escisión y es posible que no necesiten quimioterapia. Por el contrario, los casos con un patrón de infiltrado tisular puramente difuso a menudo requieren quimioterapia. [12]
El linfoma mediastínico primario de células B grandes (PMBL), también denominado linfoma mediastínico primario (tímico) de células B grandes, es un DLBCL en el que los infiltrados neoplásicos de células B se localizan comúnmente en tejidos escleróticos /fibrosos del timo y ganglios linfáticos mediastínicos . La enfermedad representa 6 a 10% de todos los casos de DLBCL, se presenta en etapa temprana en aproximadamente 80% de los casos y tiene una tasa de supervivencia general a cinco años de 75 a 85%. [12]
El linfoma cutáneo primario difuso de células B grandes, tipo pierna (PCDLBCL-LT) es un LDCBG en el que patrones difusos de células B inmunoblásticas y/o centroblásticas infiltran la dermis y/o el tejido subcutáneo principalmente, pero no exclusivamente, de las piernas. La tasa de supervivencia general a 5 años de esta enfermedad es del 50 al 60%. [12]
El linfoma primario difuso de células B grandes del sistema nervioso central (DLBCL-CNS, también denominado linfoma primario del sistema nervioso central [PCNSL]) es un LDCBG en el que se infiltran patrones difusos de células B neoplásicas con características centroblásticas, inmunoblásticas o poco diferenciadas . el cerebro, la médula espinal, las leptomeninges o el ojo. [24] La enfermedad generalmente se presenta como una lesión única con predilección por la región supratentorial del cerebro, pero puede afectar el ojo en 15 a 25 % de los casos, el líquido cefalorraquídeo en 7 a 42 % de los casos y la médula espinal en ~1% de los casos. La enfermedad tiene una tasa de supervivencia general a cinco años de ~30%. [12]
El linfoma difuso de células B grandes asociado con inflamación crónica (DLBCL-CI) es una enfermedad linfoproliferativa asociada al virus de Epstein-Barr que surge en personas con una historia larga y persistente de inflamación crónica. Las lesiones de la enfermedad consisten en células B grandes de apariencia madura que se infiltran en la pleura del pulmón y los tejidos cercanos. La mayoría de los casos han ocurrido en pacientes a quienes se les administró un neumotórax (es decir, introducción terapéutica de aire en la cavidad torácica para colapsar y así "descansar" el pulmón) para tratar la tuberculosis pulmonar que había progresado a piotórax (es decir, pus en la cavidad pleural). ). El linfoma de células B grandes asociado a fibrina (FA-DLBCL), a menudo considerado un subtipo de DLBCL-CI, es una infiltración de células B neoplásicas grandes y fibrina fijada a una prótesis (p. ej., válvula cardíaca, dispositivo ortopédico) o se acumulan dentro de un hidrocele , pseudoquiste , mixoma cardíaco o hematoma subdural crónico . Las células B en estas lesiones a menudo, pero no siempre, están infectadas con el virus de Epstein-Barr. [12] DLBCL-CI que ocurre en casos de empiema pleural (a veces denominado linfoma asociado a piotórax , es decir, PAL) es un linfoma agresivo con una tasa de supervivencia general a cinco años de 20 a 35 %; FA-DLBCL, cuando afecta al corazón (p. ej., en mixomas o válvulas protésicas) o estructuras vasculares (p. ej., en injertos vasculares cargados de trombos), puede implicar complicaciones cardiovasculares potencialmente mortales, en particular accidentes cerebrovasculares. Sin embargo, fuera de estas complicaciones, DLBCL-CI suele tener un resultado muy favorable. [24]
La granulomatosis linfomatoide (LYG) es un DLBCL en el que las células B grandes y atípicas con características inmunoblásticas o similares a la enfermedad de Hodgkin que están infectadas por el virus de Epstein-Barr se centran alrededor y destruyen la microvasculatura . La granulomatosis linfomatoide casi siempre afecta el pulmón, pero al mismo tiempo puede afectar el cerebro, el sistema nervioso periférico, la piel, los riñones, el hígado, el tracto gastrointestinal y/o el tracto respiratorio superior; LYG tiene una mayor incidencia en personas con síndrome de Wiskott-Aldrich o VIH o que están inmunosuprimidas debido a quimioterapia o trasplante de órganos. [12] El pronóstico de la enfermedad es muy variable: los pacientes con enfermedad de bajo grado a menudo no requieren terapia excepto espera vigilante, mientras que los pacientes con enfermedad de alto grado generalmente requieren quimioterapia. [51]
El linfoma de derrame primario (PEL) es un DLBCL en el que las células B neoplásicas que se asemejan a inmunoblastos, plasmablastos o células de Reed-Sternberg se infiltran en las membranas pleural , pericárdica o peritoneal que rodean los pulmones, el corazón y los órganos abdominales, respectivamente. Esta infiltración provoca la filtración de líquido en las cavidades revestidas por estas membranas, es decir, provoca derrames pleurales , derrames pericárdicos y ascitis abdominal . Algunos casos de PEL también afectan el tracto gastrointestinal y los ganglios linfáticos. La enfermedad ocurre principalmente en personas inmunodeprimidas o con resultados positivos para el VIH [12] y también están infectadas de manera latente con el herpesvirus asociado al sarcoma de Kaposi ; [13] PEL es una enfermedad agresiva con una tasa de supervivencia general a 1 año de ~30 %. [13]
El linfoma difuso de células B grandes positivo para el virus de Epstein-Barr, no especificado de otra manera (EBV+ DLBCL, NOS) es un linfoma de células B en el que las células B neoplásicas infectadas con el virus de Epstein-Barr causan una enfermedad que no encaja en otros subtipos de DLBCL. En el EBV+ DLBCL, pequeñas células B neoplásicas, otros tipos de linfocitos, células plasmáticas, histiocitos y células epitelioides intercaladas con células similares a Reed-Sternberg [24] se infiltran, casi exclusivamente, en los ganglios linfáticos. [11] Los pacientes de edad avanzada con la enfermedad tienen una mediana de supervivencia de ~2 años, mientras que los pacientes jóvenes tienen remisiones a largo plazo relacionadas con el tratamiento en >80% de los casos. [24]
El linfoma difuso de células B grandes HHV8 positivo, NOS (HHV8+ DLBCL, NOS; también denominado linfoma difuso de células B grandes HHV8 positivo [HHV8+ DLBCL]) es un LDCBG en el que el virus del herpes asociado al sarcoma de Kaposi -infectado, de tamaño mediano a grande Las células B neoplásicas de tamaño pequeño que se asemejan a linfocitos o inmunoblastos se infiltran en los ganglios linfáticos (~80% de los casos) y, cuando se diseminan (20% de los casos), en el hígado y el bazo. Esta infiltración suele alterar la arquitectura normal de los tejidos afectados. HHV8+ DLBCL se desarrolla en individuos infectados por VIH en ~50% de los casos, en individuos con enfermedad de Castleman multicéntrica, variante de células plasmáticas en casos poco comunes, y en individuos con sarcoma de Kaposi en casos raros. El DLBCL HHV8+ suele tener un curso agresivo y un mal pronóstico. [12]
Los casos raros de DLBCL están asociados con la presencia de la bacteria Helicobacter pylori en las células B neoplásicas. [7] Si bien la histología del linfoma difuso de células B grandes asociado a Helicobactor pylori ( H. pylori + DLBCL) es típica de DLBCL, la enfermedad a veces es una progresión del linfoma de células del manto , a menudo se limita al estómago y es menos agresiva. que la mayoría de los casos de DLBCL y puede responder a un régimen farmacológico que consiste en antibióticos e inhibidores de la bomba de protones dirigidos a matar la bacteria. [52] [23] Quizás debido a estas características de la enfermedad, la Organización Mundial de la Salud, 2016, no ha clasificado H. pylori + DLBCL como DLBCL . [23]
Estudios recientes sugieren que H. pylori + DLBCL localizado en etapa temprana , cuando se limita al estómago, se trata con éxito con protocolos de erradicación de H. pylori que consisten en dos o más antibióticos más un inhibidor de la bomba de protones. [53] [52] [54] [23] Sin embargo, estos estudios también coinciden en que los pacientes tratados con uno de estos regímenes de erradicación de H. pylori deben ser seguidos cuidadosamente: aquellos que no responden a estos regímenes o empeoran con ellos deben cambiarse a un régimen de quimioterapia (por ejemplo, R-CHOP) y/o, para enfermedades voluminosas complicadas, cirugía y/o radioterapia local. [52] [23]
La úlcera mucocutánea positiva para el virus de Epstein-Barr (EBVMCU) se describió por primera vez como un trastorno linfoproliferativo en el que las células B infectadas por el virus de Epstein-Barr proliferan y causan ulceraciones en las membranas mucosas y la piel de personas inmunodeprimidas . Sus lesiones consisten en células B atípicas, de tamaño variable y positivas para el virus de Epstein-Barr que, según los criterios histopatológicos convencionales, indican que las lesiones son una forma de DLBCL. Dado que estas lesiones regresan espontáneamente sin tratamiento anticancerígeno, la EBVMCU ahora se considera un trastorno pseudomaligno. [55] Las personas de edad avanzada que evidencian la enfermedad pero no tienen otra causa de inmunosupresión pueden presentar un curso recurrente y remitente con úlceras que empeoran pero luego regresan espontáneamente. [56] Los casos persistentes y/o gravemente sintomáticos han tenido excelentes respuestas al rituximab . [57] Las personas que desarrollan estas úlceras como consecuencia de la terapia inmunosupresora generalmente tienen una remisión después de que se reduce la dosis de los medicamentos utilizados en sus tratamientos inmunosupresores. La mayoría de estos pacientes no recaen. [56]